Ia terpilih menjadi anggota Dewan Perwakilan Rakyat pada tahun 1999, sebagai anggota Partai Kebangkitan Bangsa (PKB). Ia dekat dengan presiden dan pendiri PKB Abdurrahman Wahid, dan terpilih sebagai ketua PKB pada tahun 2005.
Setelah bekerja di beberapa organisasi, karier pemerintahannya dimulai ketika ia terpilih dan menjadi wakil ketua Dewan Perwakilan Rakyat (DPR) pada tahun 1999 hingga 2009.
Ia kemudian juga menjabat sebagai Menteri Tenaga Kerja dan Transmigrasi antara tahun 2009 hingga 2014, di bawah Susilo Bambang Yudhoyono. Ia sudah empat kali terpilih menjadi anggota DPR, meski baru menjabat tiga periode penuh.
Pada 1 September 2023, calon presiden Anies Baswedan mendeklarasikan Muhaimin sebagai calon wakil presiden pada pemilihan umum Presiden Indonesia 2024.
Sebelum pengumuman tersebut, PKB sudah setuju untuk mendukung Prabowo Subianto dalam pemilu, sehingga PKB menarik diri dari koalisi. Menanggapi pengumuman tersebut, Partai Demokrat di bawah mantan presiden Susilo Bambang Yudhoyono menarik dukungannya terhadap pencalonan Anies.(*)
