Seperti yang dia catat dalam pengantar bukunya On Being a Muslim, beberapa rekannya kemudian bergabung dengan Taliban di Afganistan. Tumbuh dengan tetangga Kristen, Esack menjadi kritis terhadap diskriminasi terhadap orang Kristen dan agama minoritas lainnya di Pakistan.
Kembali ke Afrika Selatan pada tahun 1982, Esack terlibat dalam kegiatan Gerakan Pemuda Muslim Afrika Selatan. Dia, bersama dengan tiga anggota lainnya, keluar dari organisasi tersebut pada tahun 1984 dan membantu membentuk kelompok Muslim anti-apartheid, Muslim Melawan Penindasan, yang kemudian berganti nama menjadi Call of Islam, yang menjadi afiliasi penting dari Front Persatuan Demokrasi.
Esack berpidato di ratusan pertemuan protes, menjalin hubungan dengan penentang apartheid lintas agama, dan menjadi tokoh terkemuka dalam Konferensi Dunia Agama untuk Perdamaian.
Esack mendirikan Call of Islam bersama Adli Jacobs dan sepupunya, Ebrahim Rasool, yang kemudian menjadi Perdana Menteri Western Cape dan duta besar Afrika Selatan untuk Amerika Serikat.
Dari tahun 1984 hingga 1989, Esack adalah Koordinator Nasional Panggilan Islam. Hal itu dapat memenuhi ambisinya untuk menyatukan dua bagian dari kepribadiannya religius dengan aktivisme sekuler. Dia berpidato di rapat umum, melakukan pemakaman politik, dan berpartisipasi dalam organisasi antar agama yang menentang apartheid.
