Ia merupakan dokter Melayu pertama di kota itu yang berhasil meraih kesuksesan dengan membangun sebuah rumah besar miliknya sendiri, berinvestasi dalam berbagai bisnis, dan mempekerjakan seorang pria beretnis Tionghoa sebagai pengemudinya dengan mobil antik milik Mahathir, yakni Pontiac Catalina.
Mahathir menikah dengan Siti Hasmah pada tanggal 5 Agustus 1956, mereka dikaruniai anak pertama, Marina pada 1957, disusul kelahiran empat anak setelahnya, yaitu Mirzan, Mokhzani, Melinda, dan Mukhriz, serta anak angkatnya, yakni Maizura dan Mazhar setelah 28 tahun pernikahan mereka.
Mahathir memulai karier politiknya pada akhir masa pendudukan Jepang ketika ia tergabung dalam aksi demonstrasi untuk menentang pemberian hak kewarganegaraan kepada penduduk non-Melayu di Uni Malaya. Kemudian, ia menuntut aksi afirmatif bagi kaum Melayu yang melaksanakan studinya di Fakultas Kedokteran.
Kiprahnya di pemerintahan dimulai ketika Mahathir ditunjuk oleh Perdana Menteri Abdul Razak Hussein untuk menduduki jabatan Menteri Pendidikan Malaysia pada tanggal 5 September 1974, hingga digantikan oleh Musa Hitam pada 31 Desember 1977.
Mahathir dilantik sebagai Perdana Menteri Malaysia pada tanggal 16 Juli 1981 pada usia 56 tahun. Salah satu keputusan pertamanya adalah membebaskan 21 orang yang dijerat Undang-Undang Keamanan Dalam Negeri, termasuk wartawan Samad Ismail dan mantan wakil menteri kabinet Hussein, Abdullah Ahmad, yang diduga anggota gerakan komunis bawah tanah.
