Ia meraih gelar Doktor pada tahun 1993 dari Universitas Gadjah Mada. Sebelum diangkat sebagai Menteri, Ia adalah pengajar dan Guru Besar Hukum Tata Negara di Universitas Islam Indonesia (UII), Yogyakarta. Semasa muda ia juga aktif sebagai aktivis Pelajar Islam Indonesia dan Himpunan Mahasiswa Islam.
Kemudian, ia juga didapuk menjadi Menteri Pendayagunaan Aparatur Negara dan Reformasi Birokrasi (ad interim) sewaktu menteri definitif, Tjahjo Kumolo mengalami sakit hingga akhirnya meninggal dunia. Ia kembali menjabat jabatan yang sama pada 16 Juli 2022 sebagai pelaksana tugas menteri.
Mahfud MD pernah menjabat sebagai Ketua merangkap hakim pada Mahkamah Konstitusi periode 2008-2013. Sebelumnya ia merupakan anggota DPR dan Menteri Pertahanan pada Kabinet Persatuan Nasional.
Mahfud menjabat sebagai Menteri Koordinator Bidang Politik, Hukum, dan Keamanan dari 23 Oktober 2019 hingga 1 Februari 2024. Ia menjadi tokoh sipil pertama yang mengemban jabatan tersebut.
Pada 18 Oktober 2023, ia secara resmi diusung oleh koalisi pimpinan PDI Perjuangan sebagai calon wakil presiden mendampingi Ganjar Pranowo dalam pemilihan presiden Indonesia 2024.(*)
