Siddique mulai mempelajari ALS pada awal tahun 1980an dan pada akhir dekade tersebut telah berhasil menerapkan teknik genetika molekuler dalam penyelidikannya. Upaya ini mengarah pada identifikasi kromosom 21 sebagai lokasi cacat gen primer yang menyebabkan ALS, sebuah penemuan yang dia laporkan pada tahun 1991.
Tak lama kemudian, dalam sebuah penelitian terhadap 13 keluarga yang terkena bentuk kelainan bawaan yang dikenal sebagai familial ALS (FALS), Siddique dan rekannya menggambarkan hampir selusin mutasi terkait ALS yang berbeda pada gen yang dikenal sebagai SOD1 (superoksida dismutase 1).
Pada tahun 2009 Siddique dan tim peneliti Amerika dan Italia melaporkan penemuan 13 mutasi terkait ALS pada gen pada kromosom 16 yang dikenal sebagai FUS/TLS (menyatu dalam sarkoma/diterjemahkan menjadi liposarkoma).
Berdasarkan penemuan ini dan penemuan tim peneliti lain tentang cacat ALS pada gen yang dikenal sebagai TDP43 (protein pengikat DNA TAR), Siddique dan rekannya menduga bahwa akumulasi protein di neuron motorik berkontribusi terhadap disfungsi saraf yang mendasari kelainan tersebut.
Sebuah penelitian kemudian mengkonfirmasi kecurigaan mereka dan mengungkapkan kelompok mutasi terkait ALS lainnya, kali ini pada gen yang dikenal sebagaiUBQLN2. Protein berkode UBQLN2, ubiquilin 2, memfasilitasi daur ulang seluler protein yang rusak di neuron di sumsum tulang belakang dan korteks serta hipokampus otak.
